Thuốc Duoplavin 75Mg/100Mg Kháng Tiểu Cầu, Giảm Nguy Cơ Đông Máu

Công Dụng của Thuốc DuoPlavin 75mg/100mg

Chỉ định

Thuốc DuoPlavin® 75mg/100mg được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

DuoPlavin® chứa clopidogrel và acid acetylsalicylic (ASA) và thuộc nhóm thuốc kháng tiểu cầu. Tiểu cầu là những cấu trúc rất nhỏ trong máu có thể kết tụ với nhau trong khi đông máu. Bằng cách ngăn chặn sự kết tụ này ở động mạch, thuốc kháng tiểu cầu làm giảm nguy cơ đông máu, giảm xơ vữa huyết khối.

DuoPlavin® được dùng để phòng sự hình thành cục máu đông trong các động mạch xơ cứng có thể dẫn đến tai biến xơ vữa huyết khối (như đột quỵ, nhồi máu cơ tim hoặc tử vong).

DuoPlavin® để thay cho hai thuốc riêng biệt, clopidogrel và ASA, giúp đề phòng các cục máu đông gây đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim. Để điều trị bệnh này, bác sĩ có thể đặt một khung đỡ (stent) trong động mạch bị tắc hoặc bị hẹp để phục hồi lưu lượng máu hữu dụng.

Dược lực học

Nhóm dược lý – trị liệu: Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu ngoài heparin.

Clopidogrel là một tiền chất, nó phải được các men CYP450 chuyển hoá để tạo thành chất chuyển hoá có hoạt tính ức chế sự kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hoá để có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc sự kết gắng của adenosin diphosphat (ADP) với thụ thể P2Y12 của nó trên tiểu cầu và qua đó ức chế sự hoạt hóa phức hợp glycoprotein GP IIb/IIIa qua trung gian ADP, nhờ vậy ức chế kết tập tiểu cầu.

Vì sự gắn kết không thể đảo ngược được, nên những tiểu cầu này bị ảnh hưởng trong cả quãng đời còn lại của chúng (khoảng 7 – 10 ngày) và sự hồi phục chức năng tiểu cầu bình thường xảy ra ở một tốc độ phù hợp với sự chu chuyển tiểu cầu.

Sự kết tập tiểu cầu do các chất chủ vận không phải ADP gây ra cũng bị ức chế bởi tác dụng chẹn sự khuếch đại hoạt tính tiểu cầu ADP được phóng thích gây ra.

Vì chất chuyển hoá có hoạt tính được hình thành bởi các men CYP450, mà một số trong đó có tính đa hình hoặc là đối tượng bị ức chế bởi các thuốc khác không phải bệnh nhân nào cũng có sự ức chế tiểu cầu thỏa đáng.

Những liều clopidogrel 75 mg/ngày lặp lại nhiều lần gây nên sự ức chế rõ rệt đối với sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra từ ngày đầu tiên, tác dụng này tăng dần và đạt trạnh thái ổn định trong khoảng từ ngày 3 đến ngày 7.

Ở trạng thái ổn định, mức ức chế trung bình được nhận thấy với liều 75 mg/ngày vào khoảng 40% đến 60%. Sự kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu dần dần trở về trị số ban đầu trong vòng 5 ngày sau khi ngưng điều trị.

Acid acetylsalicylic ức chế kết tập tiểu cầu bằng sự ức chế không đảo ngược được của prostaglandin cyclooxygenase và vì vậy ức chế sự sản sinh thromboxan A2, một chất gây kết tập tiểu cầu và co mạch. Tác dụng này kéo dài suốt quãng đời của tiểu cầu.

Clopidogrel kèm ASA làm giảm có ý nghĩa nguy cơ tương đối của chết do mọi nguyên nhân được 7% (p=0,029), và nguy cơ tương đối của chết do tái nhồi máu, đột quỵ hoặc tử vong giảm được 9% (p=0,002), tương ứng với mức giảm nguy cơ tuyệt đối, theo thứ tự là 0,5% và 0,9%.

Dược động học

Hấp thu:

Sau các liều uống duy nhất và lặp lại 75 mg/ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel không biến đổi (khoảng 2,2 – 2,5 ng/ml sau khi uống một liều duy nhất 75 mg) xảy ra khoảng 45 phút sau khi uống. Tỉ lệ hấp thu ít nhất là 50%, dựa trên sự bài tiết các chất chuyển hoá của clopidgrel trong nước tiểu.

Sau khi hấp thu, ASA trong DuoPlavin® được thủy giải thành acid salicylic và đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 giờ sau khi uống, nồng độ ASA trong huyết tương cơ bản không còn phát hiện được sau khi uống 1,5 – 3 giờ.

Phân bố:

Clopidogrel và chất chuyển hoá chính trong máu (không có hoạt tính) gắn kết in vitro có thể đảo ngược được với protein huyết tương người (theo thứ tự 98% và 94%). 

ASA ít gắn với protein huyết tương và có thể tích phân bố biểu kiến thấp (10L). Chất chuyển hoá của nó – acid salicylic có tỉ lệ kết gắn cao với protein huyết tương, nhưng sự kết gắn lại lệ thuộc nồng độ (không tuyến tính).

Ở nồng độ thấp (<100 microgram/ml), khoảng 90% lượng acid salicylic gắn với albumin. Acid salicylic được phân bố rộng rãi đến tất cả các mô và dịch cơ thể, bao gồm hệ thần kinh trung ương, sữa mẹ và các mô bào thai.

Chuyển hoá:

Clopidogrel được chuyển hoá rộng rãi ở gan.

In vivo, clopidogrel được chuyển hoá theo hai đường chính: Một đường qua trung gian các esterase và dẫn đến sự thuỷ giải thành dẫn chất acid carboxylic không có hoạt tính (85% lượng chất chuyển hoá trong máu), và một đường qua trung gian nhiều cytochrome P450. Clopidogrel được chuyển hoá lần đầu thành chất chuyển hoá trung gian 2-oxo-clopidogrel.

Sự chuyển hoá tiếp theo của chất chuyển hóa này dẫn đến sự hình thành chất chuyển hoá có hoạt tính, một dẫn chất thiol của clopidogrel. In vitro, đường chuyển hoá này là qua trung gian CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Chất chuyển hoá thiol có hoạt tính, đã được phân lập in vivo, nhanh chóng gắn kết không đảo ngược được với các thụ thể tiểu cầu, qua đó ức chế sự kết tập tiểu cầu.

ASA trong DuoPlavin® được thuỷ giải nhanh chóng trong huyết tương thành acid salicylic. Acid salicylic chủ yếu được phản ứng kết hợp với gan để tạo thành acid salicyluric, một phenol glucuronide, một acid salicylic glucuronide, và một số chất chuyển hoá thứ yếu.

Sự chuyển hoá salicylat có thể bão hoà và độ thanh thải toàn thân giảm ở các nồng độ cao hơn trong huyết thanh do khả năng hạn chế của gan trong việc tạo ra acid salicylic lẫn phenol glucuronide.

Thải trừ:

Trên người, sau 120 giờ sau khi uống một liều clopidogrel, khoảng 50% được bài tiết trong nước tiểu và khoảng 46% được bài tiết trong phân. Sau khi uống một liều duy nhất 75 mg, clopidogrel có thời gian bán hủy khoảng 6 giờ. Thời gian bán thải của chất chuyển hoá chính trong máu (không có hoạt tính) là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất lặp lại.

Thời gian bán hủy từ 0,3 đến 9,4 giờ đối với các liều ASA từ 75 đến 100 mg.

Acid salicylic trong DuoPlavin® có thời gian bán hủy trong huyết tương khoảng 2 đến 6 giờ.

Sau khi uống liều độc (10 – 20 g), thời gian bán hủy trong huyết tương có thể tăng trên 20 giờ. Ở liều ASA cao, tốc độ thải trừ acid salicylic hằng định so với nồng độ trong huyết tương, với thời gian bán hủy biểu kiến là 6 giờ hoặc cao hơn.

Sự bài tiết qua thận của chất có hoạt tính không bị biến đổi tùy thuộc vào pH nước tiểu. Khi pH nước tiểu tăng lên trên 6,5, sự thanh thải salicylat tự do ở thận tăng từ <5% lên >80%.

Sau những liều điều trị, khoảng 10% được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng acid salicylic, 75% dưới dạng acid salicyluric, 10% là phenol glucuronide và 5% là acyl glucuronide của acid salicylic.